霍金不愿对恶疾低头，甚至不愿接受任何帮助。他最喜欢被视为是科学家，然后是科普作家，最重要的是，被视为正常人，拥有与其他人相同的欲望、干劲、梦想与抱负。简后来说，“有些人称这为决断，有些人称这为固执，而我曾经在很多时候称这为既果断又固执。”年代末期，经过不断劝说，霍金才同意使用轮椅，后来，朋友们都知道他是个危险司机，他时常会肆无忌惮地冲过街路，似乎以为自己拥有优先权。霍金很受欢迎、很具幽默感，但是由于他的疾病与他治学时的不客气态度，有些同事选择与他保持距离。
霍金的言语功能逐年退步，到了70年代后期，只剩下他的家人或密友能够听得懂他的话。为了与其他人通话，他必须依赖翻译。在霍金的办公室大楼门口，没有设置专门给轮椅通行的残障坡道，剑桥大学不愿负担搭建残障坡道所需的款项，因此霍金与剑桥发生争执，他与妻子共同发起活动敦促剑桥改善残障设施。但是，对于扮演残障权利代言人这角色，霍金的态度通常很摸棱两可，一方面他很想帮助残障族群，另一方面又想把自己跟残障和残障所伴随的挑战分开。他的这些态度引起了一些批评。
霍金在1985年拜访欧洲核子研究组织时，感染了严重的肺炎，必须使用维生系统。由于病况危急，医生询问简是否应该终止维生系统的运行。简的答案是“不”，替代方案是霍金必需接受气管切开术。这手术可以帮助他呼吸，但会使他从此以后再也无法发声。手术后，经过在加护病房疗养一段时间，霍金才被准许出院，但他需要全天24小时看护，费用非常昂贵。尽管英国国民保健署可以给付疗养院费用，可是简还是决定带霍金回家。索恩知道霍恩的病况后，建议他们寻求友人默里·盖尔曼的帮助。那时，诺贝尔奖得主盖尔曼是麦克阿瑟基金会的董事，麦克阿瑟基金会慷慨地答应负担所有医护费用。简请到了三班护士轮流看护霍金，其中一位护士伊莲梅森后来成为霍金的第二任妻子。
霍金不再能讲话，必须用特别方法传达信息，对方一手拿着一张字母卡，另一手一个字母一个字母地用食指指，当指到霍金想要的字母时，霍金会扬起眉毛，这样，可以慢慢地把整个单字拼出来。后来，电脑专家华特·沃特斯送给他一个称为“平等者”的程式，可以让他在屏幕上选择单字、单词或字母。平等者的字汇大约有2500–3000个单字，并内建了一个语音合成器。平等者本来是执行于台式电脑，护士伊莲的先生大卫梅森是电脑工程师，大卫在霍金的轮椅上设置了一台小电脑，并且将平等者安装在小电脑里。这样，霍金就不再需要找人做他的翻译，霍金很高兴地说，“与在我失去说话功能前相比，我现在可以更如意地传达信息。”霍金仍旧可以稍微操控他的手来开启开关，每分钟大约能给出15个单字。每一次演讲前，他会事先准备好讲义，然后用语音合成器把内容发表出来。有些人觉得语音合成器给出的声音具有美国或斯堪地那维亚口音。霍金原本希望换成英国口音，但后来习惯了，反而觉得那就是他的声音。
霍金的健康仍旧在缓慢恶化，2005年，他开始使用脸颊肌肉的运动来控制他的通讯设备，每分钟大约可以输出一个字。由于这疾病很可能引起闭锁症候群，霍金正与神经学专家研发出一套新系统，让电脑将他的脑波图样翻译为词句。2009年，他不再能独立驾驶他的轮椅，他的呼吸越加困难，时常需要使用人工呼吸器，还有几次严重到需要去医院诊疗。
婚姻生活霍金就读剑桥大学研究院时期，在1963年的新年派对里，遇到了正准备进入伦敦大学的简·王尔德（Jane Wilde），她被霍金的风趣幽默与独立性格所吸引。那时，霍金的身体已出现了渐冻症的症状，虽然尚未确诊，由于渐冻症无药可治，患者通常只能活两到三年，然后会因为肺炎或呼吸肌肉失效导致窒息而往生。
1964年10月，霍金与简文定终身。霍金后来感言，这改变了他的人生，给予他生活的动机。简觉得，她要寻找她存在的目的，她猜想这目的应是照顾霍金，不论如何，她们已坠入爱河，她们结婚了。对于这事似乎没有什么选择，她只是决定她要如此做，她也如此做了。
隔年，他找到一份研究员工作，于此，小俩口完成了婚姻大事。婚后第一年，为了完成学业，简在周间必须住在伦敦，在周末才能与霍金共聚。几经周折，他们在应用数学与理论物理系的大楼附近租到一间住屋，霍金每天只要走很短一段路就可以抵达办公室。他还买了一辆三轮机动车，可以驾驶到剑桥附近乡下的天文学学院办事。
简毕业于1966年，为了证明个人智识才能、给自己设定人生目标，她决定继续留在伦敦大学攻读博士学位，专门研究评论中世纪西班牙古书。隔年，霍金的大儿子罗柏特诞生，后来老二露希生于1969年，老三提摩西则生于1979年。
霍金很少谈论他的疾病与肢体障碍，甚至跟简，他都很少谈到这些困难。由于他的行动不便，全家事无钜细几乎都必须倚赖简处理，这样，霍金也才会有更多的时间思考物理问题。1974年，霍金获聘去加州理工学院做研究，为了减轻负担，简提议找一位研究生或博士后帮助照顾霍金的生活起居，这样，简可以有更多休息时间。他们找到研究生柏纳德·卡尔跟随他们一起去加州帕萨迪纳作研究。在那里，他们渡过了很快乐、很有成果的一年。
简在1977年12月参加圣马克教会的合唱团。在那里，她遇到管风琴演奏家强纳森·琼斯。逐渐地，琼斯与霍金一家走得越来越近。到了1980年中期，简与琼斯发展出罗曼蒂克的友情，简曾透露，她的丈夫很勉强地接受了这现实：“他不会表示反对，只要我持续地爱他。”那时，简与琼斯决定不让这脆弱的家庭破碎，有很久一段时间，他们彼此之间只是努力地维持着纯友谊的关系。
多年来，照顾霍金病情与起居的护士与助手也不可避免地侵扰了他们的家庭生活，使得简不知如何是好，霍金与简之间的婚姻关系变得益发紧绷。他明星般的地位对于家庭成员与学校同事都是一场挑战。1980年代后半期，陪伴霍金出外旅行的人时常是护士伊莲·梅森，他们彼此开始喜欢对方，霍金要伊莲尽可能陪伴他。伊莲的个性很强悍，她极力守护她与霍金之间的亲近关系。霍金家人、其他护士与看护人员对她都很有意见。
最后，霍金与简维持了几乎25年的的婚姻终于触礁。1990年，霍金正式与简离婚。1995年迎娶伊莲，他开心地表示，“好棒，我已与我爱的人结婚”。简则与琼斯结婚，她于1999年发表了一本回忆录《移动星星的音乐》，描述她与霍金婚姻的生活点滴与破裂之缘由，无以遮掩的曲折情节立即在大众传媒引起了一阵轰动。如同他往常处理关于自己私生活的方式，霍金并没有做出任何公开回应，他只表示从不阅读关于自己的传记。
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